Logo de Cidegen

Comprometidos con la información que impulsa la innovación

ACTUALIDAD

Zongertinib: primera terapia oral para CPCNP HER2-mutado

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) continúa siendo la principal causa de muerte por cáncer en el mundo, con casi 2,5 millones de casos anuales y 1,8 millones de fallecimientos, según estimaciones recientes de GLOBOCAN 2022. Dentro de este escenario, las mutaciones activadoras en HER2 (ERBB2) definen un subgrupo molecular pequeño (≈2–4 % de los CPCNP), pero clínicamente agresivo y con opciones limitadas hasta hace poco. En agosto de 2025, la FDA concedió aprobación acelerada a zongertinib (HERNEXEOS), primer inhibidor de tirosina quinasa oral selectivo para adultos con CPCNP avanzado HER2-mutado previamente tratados, abriendo una nueva vía terapéutica en este nicho. Este artículo revisa el contexto epidemiológico, la biología de HER2, los datos clave del ensayo Beamion LUNG-1 y las implicaciones para el diagnóstico molecular.
Descargo Contenido informativo para profesionales de la salud; no sustituye la evaluación clínica ni las fichas técnicas oficiales de los medicamentos.

1. Contexto epidemiológico: un subgrupo pequeño en una enfermedad muy frecuente

El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer a nivel mundial, con alrededor de 2,5 millones de casos y 1,8 millones de muertes en 2022. El CPCNP representa aproximadamente el 85 % de los casos y se diagnostica con frecuencia en estadios avanzados, momento en el que la supervivencia sigue siendo limitada a pesar de los avances en inmunoterapia y terapias dirigidas. Las mutaciones en HER2 (ERBB2) constituyen un subgrupo molecular relativamente raro pero bien definido:
  • Prevalencia: en torno al 2–4 % de los CPCNP.
  • Perfil clínico típico: adenocarcinoma, mayor frecuencia en mujeres, pacientes no fumadores o exfumadores ligeros.
  • Comportamiento biológico: enfermedad agresiva, alto riesgo de metástasis cerebrales y respuestas limitadas a quimioterapia estándar.
Hasta hace muy poco, estos pacientes se manejaban con:
  • Quimioterapia basada en platino ± inmunoterapia.
  • Opciones anti-HER2 extrapoladas de mama o gástrico (como trastuzumab deruxtecán), con beneficio clínico, pero también con toxicidades relevantes (p. ej., enfermedad pulmonar intersticial).
La llegada de zongertinib (HERNEXEOS) introduce, por primera vez, una terapia oral dirigida específicamente a HER2-mutado en CPCNP avanzado.

2. HER2 en CPCNP: biología y tipos de alteraciones

HER2 (ERBB2) es un receptor tirosina quinasa de la familia ERBB, implicado en proliferación y supervivencia celular. En CPCNP podemos encontrar:
  • Sobreexpresión proteica (IHC): 2–35 % de casos.
  • Amplificación génica (FISH/NGS): 2–20 %.
  • Mutaciones activadoras en el dominio tirosina quinasa (TKD): alrededor del 1–4 % de los CPCNP, siendo frecuentes las inserciones en el exón 20.
Las mutaciones HER2 TKD:
  • Activan de forma constitutiva las vías downstream (PI3K/AKT, RAS/RAF/MEK/ERK).
  • Se asocian a fenotipos agresivos y peor pronóstico en series clínicas.
  • Definen una diana terapéutica específica, distinta de HER2 amplificado o sobreexpresado.
Por este motivo, los consensos actuales recomiendan distinguir claramente entre mutación, amplificación y sobreexpresión de HER2 a la hora de indicar tratamiento.

3. Zongertinib (HERNEXEOS): diseño y programa de desarrollo

Zongertinib es un inhibidor oral, irreversible y selectivo de la tirosina quinasa HER2, diseñado para:
  • Unirse de forma preferente a HER2 con mutaciones activadoras del TKD (especialmente inserciones de exón 20).
  • Minimizar la inhibición de HER2 “wild type” y EGFR, lo que podría traducirse en menos toxicidad “off-target” (p. ej. menos rash y diarrea severa comparado con otros TKIs menos selectivos).

Programa Beamion

El desarrollo clínico se articula principalmente en torno a los estudios:
  • Beamion LUNG-1 (NCT04886804): ensayo fase Ia/Ib multicohorte, abierto, en CPCNP avanzado o metastásico HER2-mutado, centrado inicialmente en pacientes previamente tratados.
  • Beamion LUNG-2: fase III en marcha, comparando zongertinib frente a estándar en enfermedad avanzada con mutación HER2 TKD (incluyendo escenarios de primera línea).
Los resultados de LUNG-1 sustentan la aprobación acelerada de la FDA y la expansión del programa a otros contextos (incluida primera línea y tumores sólidos HER2-alterados).

4. Aprobación acelerada de la FDA: población, criterios y datos clave

4.1. Indicación aprobada

El 8 de agosto de 2025, la FDA otorgó aprobación acelerada a zongertinib (HERNEXEOS, Boehringer Ingelheim) para:
  • Adultos con CPCNP no escamoso irresecable o metastásico, cuyos tumores presentan mutaciones activadoras en el dominio tirosina quinasa de HER2 (ERBB2 TKD), detectadas por una prueba diagnóstica aprobada por la FDA, que hayan recibido tratamiento sistémico previo.
  • Simultáneamente se aprobó el test Oncomine Dx Target Test como diagnóstico acompañante para la detección de dichas mutaciones.
La aprobación es acelerada: la continuidad de la indicación dependerá de la confirmación del beneficio clínico en ensayos fase III, principalmente Beamion LUNG-2.

4.2. Diseño y población de Beamion LUNG-1

Beamion LUNG-1 es un ensayo fase Ia/Ib multicohorte, abierto, que evaluó zongertinib en pacientes con CPCNP avanzado o metastásico HER2-mutado, que habían recibido previamente quimioterapia basada en platino ± anticuerpos-fármaco conjugados (ADCs) anti-HER2. Los objetivos principales fueron tasa de respuesta objetiva (ORR) y duración de la respuesta (DOR) por revisión central independiente (RECIST 1.1). En la cohorte utilizada para la aprobación (pacientes pretratados con platino, sin TKI/ADC anti-HER2):
  • n = 71 pacientes con CPCNP no escamoso HER2 TKD-mutado.
  • ORR: 75 % (IC 95 %: 63–83 %).
  • Duración de la respuesta ≥6 meses: 58 %.
En cohortes con exposición previa a ADC anti-HER2 (por ejemplo, trastuzumab deruxtecán), el ORR se situó en torno al 40–45 %, mostrando actividad incluso tras tratamientos dirigidos previos. Datos ampliados comunicados en AACR 2025 y NEJM señalan, además:
  • ORR global ≈71 %, con ~7 % de respuestas completas y ~64 % parciales.
  • Tasa de control de enfermedad (DCR): en torno al 96 %.
  • Mediana de DOR: ≈14,1 meses.
  • Mediana de PFS: ≈12,4 meses.
  • Actividad intracraneal relevante en pacientes con metástasis cerebrales, con respuestas mantenidas.

4.3. Perfil de seguridad

Zongertinib mostró un perfil de seguridad manejable, con baja tasa de eventos grado ≥3 relacionados con el fármaco en las dosis recomendadas (120 y 180 mg según peso).
  • Diarrea y exantema en su mayoría de grado bajo.
  • Advertencias específicas en ficha técnica: hepatotoxicidad, disfunción ventricular izquierda, enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis y toxicidad embrio-fetal.
En el ensayo, las reducciones de dosis y discontinuaciones definitivas por toxicidad fueron poco frecuentes, lo que refuerza la sensación de “ventana terapéutica” adecuada en este subgrupo.

5. ¿Qué cambia en la práctica clínica? Integración en el algoritmo terapéutico

Las guías internacionales (ESMO, NCCN) ya recomendaban el testeo sistemático de un panel de biomarcadores accionables en CPCNP avanzado/metastásico (EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET, NTRK, KRAS, entre otros). HER2 mutado estaba reconocido como diana emergente, pero sin una terapia oral específica aprobada. Con la aprobación de zongertinib:
  • El CPCNP HER2 TKD-mutado pasa de “subgrupo huérfano” a entidad con tratamiento dirigido propio.
  • En EE. UU., el fármaco se posiciona tras quimioterapia basada en platino (y eventualmente inmunoterapia), con opción a uso después de ADC anti-HER2 según datos de LUNG-1.
  • Datos en primera línea (ORR ~77 %, DCR 96 %) son prometedores, pero aún exploratorios y pendientes de confirmación y eventual extensión de la indicación.
En Europa y Latinoamérica, zongertinib todavía no cuenta con autorización de comercialización; el acceso puede darse a través de ensayos clínicos o programas de uso compasivo/importación nominativa según marcos regulatorios locales. Para el oncólogo, el mensaje práctico es claro:
  1. Identificar sistemáticamente las mutaciones HER2 TKD en CPCNP avanzado.
  2. Considerar opción dirigida cuando esté disponible y el paciente cumpla criterio regulatorio.
  3. Integrar la decisión en comités multidisciplinares, ponderando exposición previa a ADC, estado funcional y comorbilidades cardiopulmonares.

6. Ruta diagnóstica: ¿cuándo y cómo indicar el estudio genético de HER2?

6.1. Estrategia general de biomarcadores en CPCNP

Las guías ESMO y NCCN recomiendan un enfoque de “perfilamiento extenso de biomarcadores desde el diagnóstico de enfermedad avanzada”, preferentemente mediante paneles NGS que integren mutaciones, fusiones, CNV y, cuando sea relevante, TMB/MSI. En la práctica, esto implica:
  1. En todo CPCNP avanzado no escamoso (y en escamoso con antecedentes atípicos: no fumador, edad joven, etc.), solicitar un panel NGS de amplio espectro que incluya HER2.
  2. Priorizar NGS en tejido tumoral; en caso de limitación de muestra o imposibilidad de rebiopsia, considerar biopsia líquida (cfDNA) con panel validado.
  3. Confirmar que el informe distinga entre:
    • Mutaciones activadoras en HER2 TKD (exón 20 y otras).
    • Amplificación/overexpresión de HER2, que no son equivalentes a la mutación TKD a efectos de indicación actual de zongertinib.

6.2. Situaciones clínicas donde HER2 debe estar siempre en el radar

Aunque lo ideal es testear a todos los CPCNP avanzados, la sospecha de HER2 debe ser especialmente alta en:

  • Mujer, <60 años, no fumadora, con adenocarcinoma.
  • CPCNP avanzados con metástasis cerebrales precoces sin otros drivers conocidos.
  • Pacientes con historia familiar de neoplasias HER2-positivas (p. ej. mama) donde no se identifica otro driver clásico.

En todos estos escenarios, no disponer de HER2 en el panel implica una oportunidad perdida de acceso a terapias dirigidas presentes o futuras.

7. Tabla resumen: datos clave de zongertinib en CPCNP HER2-mutado

Aspecto Datos principales*
Población pivotal CPCNP no escamoso avanzado HER2 TKD-mutado, previamente tratado (platino ± ADC)
Diseño Beamion LUNG-1, fase Ia/Ib, multicohorte, abierto
ORR (cohorte sin TKI/ADC anti-HER2) 75 % (IC 95 %: 63–83 %)
Respuestas completas ≈6–7 % (fase Ib)
DOR ≥6 meses (cohorte aprobada) 58 %
Mediana de DOR ≈14,1 meses
Mediana de PFS ≈12,4 meses
Actividad cerebral Respuestas intracraneales y control prolongado de metástasis cerebrales
Principales AEs Diarrea, rash (mayoría grados 1–2); baja tasa de grados ≥3
*Datos procedentes de análisis de fase Ib; los resultados definitivos de fase III podrían matizar estas estimaciones.

8. Limitaciones de la evidencia y línea de investigación futura

Es importante remarcar los límites de la evidencia disponible:
  • Beamion LUNG-1 es un ensayo fase I/II, sin brazo control, por lo que la comparación con quimioterapia o ADCs se basa en series históricas.
  • Los datos de supervivencia global aún son inmaduros, y la duración del seguimiento es limitada.
  • La indicación actual se restringe a pacientes previamente tratados; los resultados en primera línea, aunque muy prometedores, están pendientes de confirmación y evaluación regulatoria.
  • Existen otras terapias orales dirigidas a HER2 últimamente aprobadas (p. ej., Hyrnuo de Bayer) que configuran un entorno competitivo dinámico, lo que probablemente llevará a cambios en la secuencia terapéutica en los próximos años.
Declaración de límite de evidencia: Las decisiones clínicas deben considerar que la indicación de zongertinib se basa en ensayos de fase temprana con aprobación acelerada. La evidencia puede cambiar tras la publicación de estudios fase III y la evaluación por parte de las agencias reguladoras europeas y latinoamericanas.
Contacte a nuestro equipo de asesores para ampliar información, revisar casos concretos o coordinar la logística de envío de muestras desde su centro

Referencias

 
  • Food and Drug Administration. (2025, 8 de agosto). FDA grants accelerated approval to zongertinib for non-squamous NSCLC with HER2 TKD activating mutations. FDA. https://www.fda.gov
  • OncLive. (2025). FDA approval of zongertinib marks a targeted advancement for patients with HER2-mutant NSCLC. OncLive. https://www.onclive.com
  • Heymach, J. et al. (2025). Zongertinib in previously treated HER2-mutant non–small-cell lung cancer. The New England Journal of Medicine, 392, 1–13. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2503704
  • Boehringer Ingelheim. (2025, 28 de abril). Zongertinib data demonstrate durable and clinically meaningful results in patients with HER2 (ERBB2)-mutant advanced NSCLC [Press release]. Boehringer Ingelheim.
  • American Association for Cancer Research. (2025). Oral HER2-targeted therapy zongertinib demonstrates clinical benefit in advanced HER2-mutated lung cancer. AACR Newsroom.
  • Frontiers in Oncology. (2025). HER2 alterations in non-small cell lung cancer (NSCLC): from biology to targeted therapies. Frontiers in Oncology, 15, 1624124. https://doi.org/10.3389/fonc.2025.1624124
  • NCCN. (2026). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer. Version 2.2026. National Comprehensive Cancer Network.
  • ESMO. (2025). ESMO Clinical Practice Guidelines: Lung and chest tumours – Oncogene-addicted metastatic NSCLC living guideline update. Annals of Oncology.
  • Sung, H., Ferlay, J., Siegel, R. L., et al. (2024). Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 74(3), 209–249.
  • WHO. (2023). Lung cancer fact sheet. World Health Organization. https://www.who.int
  • Oncobites. (2025, 1 de julio). Zongertinib para NSCLC HER2 previamente tratado. Oncobites.tv.

Compartir

Buscador de análisis clínico

Otras entradas:

Etiquetado
Agenda tu cita
Contacto
Redes Sociales
Linkedin Instagram Facebook