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Hemiplejia alternante de la infancia: genética y diagnóstico
El síndrome de la hemiplejia alternante de la infancia (HAI o AHC, por sus siglas en inglés) es un trastorno neurogenético ultra-raro caracterizado por episodios recurrentes de hemiplejia que debutan antes de los 18 meses y que se resuelven de forma típica con el sueño. La prevalencia estimada es de aproximadamente 1 caso por cada millón de habitantes. Desde 2012 se sabe que alrededor del 70–80 % de los casos se deben a variantes patogénicas de novo en el gen ATP1A3, mientras que un pequeño porcentaje se relaciona con ATP1A2, consolidando a la Na+/K+-ATPasa neuronal como eje fisiopatológico. En el marco del Día Internacional del Síndrome de la Hemiplejia Alternante, que se conmemora cada 18 de enero, este artículo revisa la epidemiología, la base genética y el algoritmo diagnóstico para la confirmación molecular.
Descargo: Contenido informativo para profesionales de la salud; no sustituye la evaluación clínica.
1. Día Internacional del Síndrome de la Hemiplejia Alternante: por qué el 18 de enero
El 18 de enero se celebra el Día Internacional del Síndrome de la Hemiplejia Alternante. La elección de la fecha no es casual: el 18 de enero de 2012 se publicó el hallazgo de que mutaciones de novo en ATP1A3 constituyen la causa principal de la HAI, lo que supuso un cambio de paradigma en esta entidad.
Desde entonces, asociaciones de pacientes y grupos de investigación utilizan esta efeméride para:
- Visibilizar la enfermedad y reducir el retraso diagnóstico.
- Promover el acceso a estudios genéticos específicos.
- Impulsar el desarrollo de tratamientos dirigidos.
2. Contexto epidemiológico y perfil clínico
La HAI es una enfermedad muy poco frecuente, con una incidencia aproximada de 1/1 000 000 de recién nacidos vivos.
2.1. Presentación típica
De acuerdo con Orphanet, GARD, MedlinePlus y series clínicas recientes, el fenotipo clásico se caracteriza por:
- Inicio antes de los 18 meses (con frecuencia entre los 6–7 meses).
- Episodios recurrentes de hemiplejia que pueden afectar a uno u otro lado del cuerpo o transformarse en cuadriplejia.
- Duración variable de los ataques, desde minutos hasta varios días.
- Desaparición de los síntomas con el sueño y reaparición al despertar (criterio clínico clave).
- Manifestaciones paroxísticas asociadas: distonía, movimientos coreoatetósicos, nistagmo, crisis oculares paroxísticas, disautonomía y crisis epilépticas en un subgrupo.
- Evolución hacia encefalopatía crónica, con trastorno del desarrollo, discapacidad intelectual de grado variable, alteraciones del lenguaje y problemas conductuales.
3. Fisiopatología y clasificación: de los episodios hemipléjicos al espectro ATP1A3
3.1. La Na+/K+-ATPasa neuronal como eje fisiopatológico
Los genes ATP1A3 (subunidad α3) y ATP1A2 (subunidad α2) codifican isoformas neuronales de la bomba Na+/K+-ATPasa, esenciales para mantener el gradiente iónico transmembrana y la excitabilidad neuronal.
Los estudios funcionales han demostrado que las variantes causales en ATP1A3 reducen de forma significativa la actividad ATPasa, sin alterar de manera marcada la expresión de la proteína, lo que genera inestabilidad en redes neuronales y susceptibilidad a crisis paroxísticas.
3.2. Subtipos genéticos de hemiplejia alternante
El espectro de la HAI se ha clasificado en función del gen implicado:
- AHC2 (tipo 2):
- Causada por mutaciones heterocigotas en ATP1A3 (19q13.2).
- Representa ≥70–80 % de los casos.
- Habitualmente de novo, con patrón autosómico dominante cuando hay transmisión familiar.
- AHC1 (tipo 1):
- Asociada a variantes patogénicas en ATP1A2 (1q23) en un porcentaje muy pequeño de pacientes.
- ATP1A2 es también un gen clásico de migraña hemipléjica familiar, lo que explica el solapamiento fenotípico.
3.3. Biomarcadores genéticos clave
Desde la perspectiva del laboratorio, los marcadores genéticos centrales en la HAI son:
- ATP1A3: variantes missense heterocigotas, con “hotspots” frecuentes como p.D801N, p.E815K y p.G947R, entre otros, asociados a fenotipos más graves.
- ATP1A2: variantes patogénicas puntuales, mucho menos prevalentes.
El hallazgo de una variante patogénica o probablemente patogénica en estos genes confirma el diagnóstico en un paciente con cuadro clínico compatible.
4. Vía diagnóstica: algoritmo práctico para la sospecha e indicación del estudio genético
4.1. Cuándo sospechar HAI
En la práctica clínica, la hemiplejia alternante debe entrar en el diagnóstico diferencial
de lactantes y niños pequeños que presenten:
- Episodios recurrentes de hemiplejia (unilateral o bilateral), con inicio antes de los 18 meses.
- Asociación con fenómenos paroxísticos (distonía, movimientos oculares anómalos, crisis tónicas, alteraciones autonómicas).
- Desaparición completa o casi completa de los síntomas durante el sueño y reaparición al despertar.
- Trastorno del desarrollo neurológico progresivo (motor y cognitivo).
- Estudios extensos negativos para otras etiologías (ictus, enfermedad mitocondrial, errores innatos del metabolismo, epilepsias estructurales).
4.2. Pasos clave del algoritmo diagnóstico
- Evaluación neurológica y pediátrica detallada, con recogida sistemática de la historia de las crisis, factores desencadenantes y respuesta al sueño.
- Neuroimagen (RM cerebral): habitualmente normal o con hallazgos inespecíficos; ayuda a descartar otras causas.
- EEG y estudios metabólicos básicos para excluir epilepsias primarias u otros trastornos metabólicos.
- Una vez cumplidos los criterios clínicos de HAI, indicación de estudio genético dirigido:
- Priorizar panel NGS de hemiplejia alternante / trastornos paroxísticos neurogenéticos que incluya, al menos, ATP1A3 y ATP1A2.
- En determinados casos, integrar otros genes de diagnóstico diferencial como CACNA1A, SCN1A, SLC2A1, etc.
- Análisis e interpretación según guías ACMG, con clasificación de variantes y correlación clínico-genética.
5. Interpretación clínica y toma de decisiones
A diferencia de otras enfermedades genéticas con tratamientos dirigidos, en la HAI no existe actualmente una terapia curativa ni específica basada en el genotipo. La mayoría de las estrategias incluyen fármacos como flunarizina, topiramato u otros antiepilépticos, junto con fisioterapia y abordaje multidisciplinar.
Aun así, la confirmación genética tiene implicaciones clínicas relevantes:
- Evita retrasos diagnósticos de años, frecuentes en esta enfermedad.
- Permite planificar el seguimiento en unidades especializadas de neuropediatría y enfermedades raras.
- Facilita el acceso a ensayos clínicos y registros de pacientes específicos de HAI/ATP1A3.
- Orienta el asesoramiento reproductivo, teniendo en cuenta el patrón autosómico dominante con predominio de mutaciones de novo pero con riesgo de recurrencia en mosaicos germinales.
6. Caso práctico breve (esquemático)
Lactante de 10 meses, previamente sano, remitido a neuropediatría por episodios de desviación ocular, llanto, hipotonía seguida de hemiplejia derecha que dura varias horas. Los episodios se repiten 1–2 veces por semana y desaparecen de forma completa tras el sueño. RM cerebral y estudios metabólicos sin hallazgos relevantes. A los 14 meses, se añaden episodios distónicos y retraso en la adquisición de la marcha.
Se indica un panel NGS de hemiplejia alternante que identifica una variante missense patogénica de novo en ATP1A3. Se confirma el diagnóstico de HAI, se optimiza el manejo farmacológico y se ofrece consejo genético a la familia.
7. Conclusiones y mensaje para la práctica clínica
La hemiplejia alternante de la infancia es un trastorno ultra-raro pero potencialmente reconocible si se interroga de forma dirigida por:
- Inicio muy precoz.
- Episodios hemipléjicos que cambian de lado y se resuelven con el sueño.
- Trastornos del movimiento y epilepsia asociados.
- La confirmación genética mediante paneles específicos ATP1A3/ATP1A2 aporta certeza diagnóstica, guía el manejo integral y mejora el acceso a redes de investigación y soporte.
- La integración de estos estudios en la práctica clínica neurológica y pediátrica contribuye a reducir el retraso diagnóstico que sufren muchas familias.
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Referencias
- Heinzen, E. L., Swoboda, K. J., Hitomi, Y., et al. (2012). De novo mutations in ATP1A3 cause alternating hemiplegia of childhood. Nature Genetics, 44(9), 1030–1034. https://doi.org/10.1038/ng.2358 Europe PMC
- Panagiotakaki, E., De Grandis, E., Stagnaro, M., et al. (2015). Clinical profile of patients with ATP1A3 mutations in alternating hemiplegia of childhood – A study of 155 patients. Orphanet Journal of Rare Diseases, 10, 123. https://doi.org/10.1186/s13023-015-0321-9 diposit.ub.edu
- Rengifo Mosquera, M. P., Yepes Madrid, N., Valencia Caicedo, A. M., & Gómez Urrego, J. F. (2025). Desentrañando la hemiplejía alternante infantil: una revisión exploratoria. Acta Neurológica Colombiana, 41(3). https://doi.org/10.22379/anc.v41i3.1911 scielo.org.co
- Orphanet. (2024). Hemiplejía alternante de la infancia. Orphanet. https://www.orpha.net orpha.net
- Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD). (2024). Alternating hemiplegia of childhood. National Institutes of Health. https://rarediseases.info.nih.gov rarediseases.info.nih.gov
- MedlinePlus Genetics. (2016). Alternating hemiplegia of childhood. National Library of Medicine. https://medlineplus.gov/genetics/ MedlinePlus
- Frontiers in Neurology. (2022). Molecular and clinical characteristics of ATP1A3-related diseases. Frontiers in Neurology, 13, 924788. https://doi.org/10.3389/fneur.2022.924788 Frontiers
- AnydayGuide; International Alternating Hemiplegia of Childhood Consortium. (2024). International AHC Day – January 18. Iahcrc
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