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Fusiones RSPO3 vinculadas a menor supervivencia en CCR avanzado

Ilustración de Fusiones RSPO3

Los reordenamientos que implican R-spondin 3 (RSPO3), en particular las fusiones PTPRK::RSPO3, representan un subgrupo emergente de cáncer colorrectal avanzado (aCRC) con un perfil biológico y clínico distintivo. Un estudio reciente español, basado en secuenciación de nueva generación (NGS) en 73 tumores pT4a-b, describe una incidencia de fusiones RSPO3 del 8 % y su asociación con tumores derechos, microsatélites estables y peor supervivencia global. Este artículo sintetiza los hallazgos principales, los integra en el contexto de la biología de la vía Wnt y discute las posibles implicaciones diagnósticas, pronósticas y terapéuticas, así como el papel de los paneles NGS somáticos en la caracterización avanzada del cáncer colorrectal.

Descargo: Contenido informativo para profesionales de la salud; no sustituye la evaluación clínica individual ni las guías oficiales.

1. Contexto epidemiológico del cáncer colorrectal avanzado

El cáncer colorrectal (CCR) es actualmente el tercer tumor más frecuente a nivel mundial y la segunda causa de muerte por cáncer. En 2020 se estimaron más de 1,9 millones de casos nuevos y alrededor de 930 000 muertes por CCR en el mundo.

Aunque los programas de cribado han mejorado el diagnóstico precoz, una proporción relevante de pacientes se sigue diagnosticando en estadio avanzado. El propio estudio sobre RSPO3 recuerda que:

  • hasta un 25 % de los casos esporádicos de CCR se presentan ya como enfermedad metastásica, y
  • un 25–50 % de los pacientes inicialmente en estadios precoces desarrollará metástasis a lo largo de la evolución.

La supervivencia a cinco años en enfermedad avanzada se sitúa aún por debajo del 10 %, pese a los avances en terapias dirigidas e inmunoterapia, lo que ha impulsado la búsqueda de nuevos biomarcadores accionables.

En este contexto se enmarca el trabajo reciente que caracteriza reordenamientos de RSPO3 como posible subgrupo biológico con implicaciones pronósticas relevantes.

2. Fisiopatología: vía Wnt, RSPO3 y fusiones PTPRK::RSPO3

2.1. La vía Wnt en cáncer colorrectal

La vía Wnt/β-catenina es un eje central en la homeostasis del epitelio intestinal y en la carcinogénesis colorrectal. Mutaciones en APC, CTNNB1 u otros reguladores conducen a activación constitutiva de Wnt en una gran proporción de CCR esporádicos.

Los R-spondin (RSPO1–4) son ligandos secretados que potencian la señalización Wnt al interaccionar con los receptores LGR4/LGR5 y modular la actividad de las ubiquitin-ligasas RNF43/ZNRF3, favoreciendo la estabilización de los receptores Wnt en la membrana.

2.2. RSPO2/RSPO3 como oncogenes en colon

En 2012, Seshagiri et al. describieron fusiones recurrentes que implican RSPO2 y RSPO3 en aproximadamente un 10 % de los carcinomas de colon, mutuamente excluyentes con mutaciones en APC, apoyando un papel oncogénico en la activación de la vía Wnt.

Las fusiones RSPO tienden a:

  • elevar de forma marcada la expresión de RSPO,
  • amplificar la señal Wnt/β-catenina,
  • definir subgrupos moleculares con potencial sensibilidad a inhibidores específicos de la vía Wnt.

2.3. ¿Qué aporta el trabajo reciente sobre RSPO3 en aCRC?

El estudio publicado en World Journal of Gastrointestinal Oncology (2025) analiza mediante NGS (Oncomine Precision Assay en plataforma Ion Torrent Genexus) 73 tumores de CCR avanzado pT4a-b, resecados en un hospital español, con correlación clínico-patológica y análisis in silico de expresión de RSPO3 en cohortes independientes.

Alteraciones genéticas más frecuentes:

  • TP53: 58 %
  • KRAS: 52 %
  • PIK3CA: 25 %
  • FAT1: 18 %
  • FGFR3: 8 %
  • Fusiones RSPO3 (fundamentalmente PTPRK::RSPO3): 8 % (6/73).

 

Este porcentaje de RSPO3 es superior al descrito en algunas series previas, lo que los autores atribuyen a diferencias metodológicas y al tamaño muestral. En conjunto, converge con otros trabajos que ya señalaban una frecuencia no despreciable de fusiones RSPO3 en CCR.

3. Perfil clínico de los tumores con reordenamientos RSPO3

3.1. Localización y características histopatológicas

En la cohorte analizada:

  • Las fusiones PTPRK::RSPO3 se observaron preferentemente en colon derecho y transverso, con significación estadística (P = 0,01).
  • Se asociaron a tumores de menor tamaño (< 5 cm) y bajo grado histológico, aunque el tamaño no alcanzó significación en todos los análisis (P = 0,08).
  • Todos los tumores con RSPO3 eran microsatélite estables (MSS), sin casos con inestabilidad de microsatélites (MSI), lo que refuerza que se trata de un subgrupo distinto de los tumores MSI/dMMR.

3.2. Marcadores séricos y estado MSI

Llama la atención que los pacientes con fusiones RSPO3 presentaban con mayor frecuencia:

  • niveles normales de CEA, pese a enfermedad localmente avanzada, y
  • ausencia de MSI, como se ha señalado.

Estos elementos podrían ayudar a sospechar este subgrupo, aunque claramente no son suficientes por sí solos y requieren confirmación mediante técnicas moleculares.

3.3. Impacto en supervivencia

Desde el punto de vista pronóstico:

  • Los pacientes con fusiones PTPRK::RSPO3 mostraron mayor número de fallecimientos y
  • una supervivencia global (OS) mediana más corta que los pacientes sin dichas fusiones (42 frente a 52 meses; P < 0,002).

En análisis in silico adicionales, usando datos de TCGA y otras cohortes (UCSC Xena, KMplot), una expresión elevada de RSPO3 se asoció de forma consistente con peor supervivencia global y libre de recaída.

Aunque se trata de un estudio unicéntrico y con tamaño muestral limitado (n = 73), es probablemente el primer trabajo que vincula de forma directa fusiones RSPO3 específicas con peor pronóstico en CCR avanzado.

3.4. Resumen comparativo: tumores con vs sin RSPO3

CaracterísticaRSPO3+ (PTPRK::RSPO3)RSPO3–
Frecuencia en la cohorte8 % (6/73)92 % (67/73)
Localización predominanteColon derecho / transversoColon izquierdo predominante
Estado MSIMSS en 100 %MSI ~15 %
Tamaño tumoralMás frecuente < 5 cmMás heterogéneo
CEA séricoMediana más bajaCEA más frecuentemente elevado
Supervivencia globalMediana ~42 mesesMediana ~52 meses
Implicación en vía de señalizaciónActivación vía Wnt vía RSPO3Mecanismos clásicos (APC, β-catenina, etc.)

(Datos aproximados basados en los resultados de la publicación; deben interpretarse con cautela por el tamaño muestral.)

4. Implicaciones en la vía diagnóstica del cáncer colorrectal

4.1. Biomarcadores estándar recomendados

Las principales guías internacionales (ESMO, NCCN) recomiendan en la enfermedad metastásica o avanzada:

  • Evaluar MSI/MMR en todos los casos.
  • Determinar KRAS/NRAS (exones 2, 3, 4) y BRAF V600E antes de indicar anti-EGFR.
  • Estudiar HER2 (IHQ / FISH) en subgrupos seleccionados (RAS wt).
  • Considerar perfiles NGS tumorales amplios para identificar alteraciones raras pero accionables (NTRK, RET, ALK, POLE/POLD1, TMB-alto, etc.).

Actualmente, RSPO3 no forma parte del panel de biomarcadores recomendados de forma estándar en las guías, pero el trabajo comentado apunta a que puede convertirse en un biomarcador pronóstico y posiblemente predictivo en un futuro cercano.

4.2. ¿Cuándo podría tener sentido buscar fusiones RSPO3?

Desde una perspectiva práctica, la determinación de fusiones RSPO3 puede considerarse, hoy por hoy, principalmente en:

  • Pacientes con CCR avanzado MSS, de colon derecho o transverso, especialmente cuando:
    • se dispone de paneles NGS que integran análisis de fusiones, y
    • se valora la inclusión en ensayos clínicos con inhibidores de la vía Wnt o anticuerpos anti-RSPO3.
  • Proyectos de investigación traslacional orientados a la estratificación molecular más fina del CCR.

Es importante subrayar que, fuera del contexto de investigación o ensayo clínico, la utilidad clínica de RSPO3 es todavía exploratoria y no debe sustituir a los biomarcadores obligatorios (RAS, BRAF, MSI/MMR, HER2, NTRK, RET).

5. Perspectivas terapéuticas: la vía Wnt y RSPO3 como dianas emergentes

Diversos modelos preclínicos han mostrado que:

  • Los tumores con fusiones RSPO3 dependen funcionalmente de la señalización Wnt hiperactivada.
  • El bloqueo de la secreción de ligandos Wnt (p. ej., inhibidores de Porcupine) o el uso de anticuerpos neutralizantes frente a RSPO3 puede reducir la proliferación tumoral y promover diferenciación.

El artículo revisado resume que:

  • Existen ensayos fase I/II con inhibidores de la vía Wnt y anticuerpos anti-RSPO3 (como rosmantuzumab), algunos con cohortes biomarcador-dirigidas (RSPO2/3+), pero
  • hasta la fecha no se ha demostrado de forma concluyente un beneficio clínico que justifique su uso fuera de ensayo.

Esto refuerza la idea de que, para el clínico, la determinación de RSPO3 debe interpretarse hoy principalmente como marcador pronóstico y de selección para estudios clínicos, más que como biomarcador predictivo establecido.

6. Interpretación clínica y toma de decisiones

6.1. Qué aporta RSPO3 hoy en la práctica

Para el clínico que maneja CCR avanzado, los mensajes prácticos podrían resumirse así:

  1. RSPO3 define un subgrupo biológico MSS de tumores colorrectales avanzados, más frecuente en colon derecho y transverso, con un contexto de vía Wnt hiperactivada.
  2. En la cohorte analizada, las fusiones RSPO3 se asociaron a peor supervivencia global, lo que sugiere un valor pronóstico adverso.
  3. El papel predictivo (es decir, de seleccionar terapia concreta) es todavía experimental; hoy existen ensayos con inhibidores de la vía Wnt y anticuerpos anti-RSPO3 en fases tempranas y sin resultados concluyentes para práctica rutinaria.

6.2. Cómo integrar estos datos en la discusión multidisciplinar

En comités de tumores, la presencia (o sospecha) de fusiones RSPO3 podría:

  • Motivar la búsqueda de ensayos clínicos específicos de vía Wnt o RSPO en centros de referencia.
  • Contribuir a la discusión pronóstica en pacientes MSS, particularmente cuando se contemplan estrategias agresivas locorregionales o cirugías de rescate.
  • Servir como justificación para realizar NGS somático amplio en aquellos pacientes con CCR avanzado que aún no cuentan con un perfil molecular completo, siempre alineado con las recomendaciones de ESMO/NCCN sobre uso racional de NGS.

7. Limitaciones de la evidencia y líneas futuras

El propio estudio reconoce varias limitaciones:

  • Tamaño muestral reducido (73 casos) y ausencia de RSPO2.
  • Diseño unicéntrico y retrospectivo, centrado en tumores pT4a-b.
  • Panel NGS que podría no detectar fusiones RSPO con socios o puntos de rotura no caracterizados.

Por ello, no es posible extrapolar directamente la frecuencia exacta ni el impacto pronóstico de RSPO3 a todas las poblaciones o estadios. Se necesitan:

  • Estudios multicéntricos y prospectivos con mayor número de pacientes.
  • Cohortes que integren RSPO3 en algoritmos junto a RAS, BRAF, MSI, HER2, NTRK, RET, etc.
  • Ensayos clínicos que evalúen de forma específica estrategias terapéuticas dirigidas a RSPO3 / vía Wnt en CCR.

8. Conclusiones

  • Los reordenamientos RSPO3, especialmente las fusiones PTPRK::RSPO3, constituyen un biomarcador emergente en cáncer colorrectal avanzado, asociado a tumores MSS de colon derecho/transverso y a peor supervivencia global.
  • En la actualidad, RSPO3 debe considerarse un marcador pronóstico e investigacional, más que un biomarcador predictivo consolidado; su uso clínico debe alinearse con guías internacionales y, preferentemente, en el marco de ensayos clínicos o proyectos traslacionales.

Contacte a nuestro equipo de asesores para ampliar información sobre el estudio molecular en cáncer colorrectal avanzado o para coordinar una asesoría individualizada sobre el uso de paneles NGS en su práctica clínica.

Referencias

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