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Una nueva fuente de mutaciones en el genoma humano
Las mutaciones germinales son la base de la diversidad genética humana, pero también el origen de miles de enfermedades hereditarias. Tradicionalmente se ha asumido que la mayoría de estas variantes de novo proceden de errores de replicación en la línea germinal, modulados por factores como la edad paterna, la reparación del ADN y el contexto local de la secuencia.
Un estudio reciente del Centro de Regulación Genómica (CRG), publicado en Nature Communications, analiza más de 225.000 genomas y descubre que las primeras ~100 bases posteriores al punto de inicio de la transcripción de los genes (TSS) son un foco especialmente vulnerable a mutaciones, con un exceso del 35 % respecto a lo esperado.
Muchas de estas mutaciones surgen durante las primeras divisiones del embrión y se manifiestan como mosaico. Este hallazgo obliga a matizar los modelos sobre el origen de las mutaciones humanas y tiene implicaciones directas para la interpretación de variantes en genética clínica y en investigación.
Descargo: Contenido informativo para profesionales de la salud; no sustituye la evaluación clínica.
1. Por qué importa de dónde vienen las mutaciones
En medicina genómica, el “cómo” y el “dónde” se originan las mutaciones no es solo una cuestión académica:
- Determina qué regiones del genoma consideramos prioritarias al interpretar variantes.
- Condiciona nuestros modelos de “mutación esperada” frente a “mutación en exceso”, clave para identificar genes implicados en enfermedad.
- Afecta al modo en que interpretamos los resultados de estudios familiares (tríos, familias multigeneracionales) y el peso de fenómenos como el mosaico parental.
Hasta ahora, el foco se centraba en:
- Errores de replicación en la línea germinal, especialmente en espermatogénesis.
- Daño endógeno (desaminación de CpG metilados, estrés oxidativo).
- Mutágenos exógenos (radiación UV, tabaco, otros carcinógenos).
El trabajo del CRG añade un elemento nuevo: un hotspot mutacional en los inicios de los genes, alimentado por procesos ligados a la transcripción y a las divisiones celulares muy precoces del embrión.
2. Mutaciones humanas 101: una panorámica necesaria
2.1. Cuántas mutaciones nuevas aparecen por generación
Los estudios de secuenciación de familias (tríos y pedigrees multigeneracionales) estiman que cada hijo porta del orden de ~100 mutaciones de novo en su genoma, con un rango que puede ir aproximadamente de 98 a más de 200 mutaciones según el tipo de variantes y la metodología empleada.
Aspectos clave que se han consolidado en la última década:
- Sesgo paterno: entre el 75 y el 80 % de las mutaciones germinales de novo proceden de la línea paterna.
- Efecto edad paterna: el número de mutaciones transmitidas aumenta casi linealmente con la edad del padre.
- Mutaciones postcigóticas: alrededor del 16 % de las SNV de novo detectadas en un estudio de cuatro generaciones resultaron ser postzigóticas (mosaico), sin sesgo paterno y con dinámica distinta.
2.2. No todas las regiones del genoma mutan igual
Sabemos desde hace años que el contexto local modula fuertemente la tasa de mutación:
- Los dinucleótidos CpG metilados son focos clásicos de mutaciones C>T.
- La velocidad de replicación, la densidad de nucleosomas y la recombinación influyen en la probabilidad de mutación.
- Existen “hotspots” definidos por procesos celulares particulares (p. ej., hipermutación somática en linfocitos B).
3. El estudio del CRG: un hotspot mutacional en los inicios de los genes
Un trabajo liderado por Donate Weghorn y colaboradores analizan:
- 150.000 genomas del UK Biobank.
- 75.000 genomas de gnomAD (variantes extremadamente raras, ERVs).
- Un metanálisis de 11 estudios familiares con mutaciones en mosaico.
3.1. Qué encuentran exactamente
Los autores se centran en las regiones alrededor de los TSS de ~14.700 genes codificantes y observan:
- Un exceso de mutaciones de hasta el 14 % cuando se analizan ventanas de 1 kb alrededor del TSS.
- Al hacer zoom en las primeras 100 bases transcritas, la densidad relativa de mutaciones aumenta hasta un 35 % respecto a lo esperado por la composición de la secuencia.
- Este exceso se aprecia tanto en las ERVs germinales como en mutaciones somáticas de distintos tipos de cáncer.
- Las mutaciones mosaicadas muy precoces (ocurridas en las primeras divisiones del embrión) están enriquecidas un 52 % en las inmediaciones del TSS.
- Es probable que una parte importante del hotspot observado en las ERVs sea consecuencia de estas mutaciones que surgen tras la fecundación, pero que son heredables si afectan a las células germinales.
3.2. Qué procesos biológicos lo explican
El estudio integra decenas de variables genómicas y epigenéticas. Las asociaciones más sólidas para explicar el exceso de mutaciones cerca del TSS incluyen:
- Rotura de doble cadena (DSB) somática en zonas cercanas al TSS.
- Transcripción divergente (ARN polimerasa II avanzando y retrocediendo) y “stalls” de la polimerasa.
- Formación de R-loops (híbridos ADN-ARN) que dejan una hebra de ADN expuesta y vulnerable.
- Marcas de cromatina activa como H3K27ac en promotores muy transcritos.
4. ¿Qué aporta de nuevo frente a lo que ya sabíamos?
4.1. No sustituye, sino que complementa el modelo clásico
Los trabajos de Shendure, Akey, Seplyarskiy y otros ya habían demostrado que:
- Las mutaciones germinales son el resultado de múltiples procesos superpuestos (replicación, reparación, daño endógeno, ambiente, recombinación…).
- El contexto genómico (replicación, cromatina, recombinación) modula marcadamente la tasa de mutación.
- Parte de las mutaciones atribuidas a la línea germinal son, en realidad, eventos postcigóticos precoces que pasan a ser heredables si afectan a la línea germinal.
- Sitúa al TSS como un hotspot específico cuya mutagenicidad no se explicaba bien solo por la secuencia ni por los modelos previos de replicación.
- Refuerza el papel de las mutaciones en mosaico temprano como contribuyentes relevantes a la carga mutacional heredable.
4.2. Diferencias entre de novo, ERVs y mosaico: la importancia de cómo miramos
Un matiz interesante del artículo es metodológico:
- Cuando se analizan de novo mutations (DNM) en estudios de tríos, no se observa el mismo exceso llamativo de mutaciones en el TSS que en las ERVs.
- Los autores muestran que esto se debe en parte a cómo se filtran las mutaciones en los pipelines: muchas variantes mosaicadas en los progenitores se excluyen automáticamente para evitar falsos positivos, generando un “punto ciego” alrededor de los TSS.
- Una fracción nada despreciable de las mutaciones catalogadas como de novo son en realidad producto de mosaicismo parental de baja frecuencia.
- La combinación de ERVs, DNM y datos mosaicados ofrece una visión más completa del paisaje mutacional humano.
5. Implicaciones para la genética clínica y la interpretación de variantes
Aunque se trata de un trabajo fundamental, las implicaciones prácticas son claras para
quien trabaja en diagnóstico genético, investigación clínica o consejo genético.
5.1. Recalibrar los modelos “esperado vs observado”
Muchos algoritmos que utilizamos para priorizar genes y variantes parten de un modelo de cuántas mutaciones “debería” tener un gen dado su tamaño, su contexto de secuencia, etc.
Si no tenemos en cuenta que:
- Las regiones inmediatamente posteriores al TSS son intrínsecamente más mutables, y
- Están enriquecidas en mutaciones de origen temprano y mosaicado,
- Sobrestimar o infraestimar la relevancia de un gen en ciertas enfermedades (p. ej. cáncer, neurodesarrollo).
- Pasar por alto patrones sutiles de selección negativa alrededor del TSS (genes en los que las mutaciones en TSS no llegan a fijarse porque son fuertemente deletéreas).
5.2. Interpretación de variantes en TSS y regiones promotoras
Desde el punto de vista clínico, un resultado de este tipo refuerza algunas ideas:
- Las variantes localizadas en regiones promotoras y TSS pueden tener un impacto funcional tan relevante como las variantes exónicas, especialmente en genes implicados en cáncer hereditario o trastornos del neurodesarrollo.
- Sin embargo, el hecho de que sean regiones de alta tasa de mutación obliga a ser prudentes: un simple “exceso de mutaciones” en TSS no basta para atribuir causalidad, hay que combinar:
- Evidencia funcional (expresión, epigenética).
- Segregación familiar y datos de población.
- Predictores específicos para variantes reguladoras.
5.3. Mosaicismo y estudios familiares
En familias donde:
- Se observa una variante patogénica en el TSS del hijo.
- Y el estudio estándar de los padres resulta “negativo”.
- ¿Podría tratarse de un mosaico parental de baja frecuencia en sangre, pero presente en la línea germinal?
- ¿Tiene sentido realizar:
- Secuenciación más profunda de la región en los progenitores.
- O incluso estudiar otros tejidos cuando la sospecha clínica es fuerte?
- La estimación del riesgo de recurrencia en futuros embarazos.
- La forma en que explicamos a las familias por qué un progenitor “no afectado” puede transmitir una variante grave.
6. Otras fuentes de mutación: qué se mantiene vigente
El nuevo foco alrededor de los TSS no invalida las fuentes clásicas de mutación, sino que se añade a ellas. De forma esquemática, podemos resumir:
| Fuente de mutación | Dónde actúa principalmente | Mecanismo principal | Ejemplos clínicos relevantes |
|---|---|---|---|
| Errores de replicación germinal | Línea germinal (especialmente paterna) | Fallos de la ADN polimerasa y proofreading | Aumento de mutaciones con edad paterna, muchas enfermedades mendelianas de novo Cell+2Cell+2 |
| Daño endógeno (p. ej., desaminación CpG) | Todo el genoma, enriquecido en CpG | Reacciones químicas espontáneas | Firmas mutacionales SBS1/SBS5 en germen y soma Nature+2PLOS+2 |
| Daño exógeno (UV, tabaco, etc.) | Tejidos expuestos | Lesiones específicas en el ADN | Firmas mutacionales relacionadas con UV o tabaco, cáncer cutáneo/pulmonar PLOS+1 |
| Recombinación y DSB en meiosis | Zonas de alta recombinación | Roturas de doble cadena y reparación | Hotspots ligados a PRDM9; firmas asociadas en germen Nature+2Nature+2 |
| Defectos en reparación del ADN | Germen y soma | Reparación ineficiente de DSB, MMR, etc. | Síndromes de inestabilidad genómica, cáncer hereditario MDPI+2 Frontiers+2 |
| Nuevo hotspot en TSS (CRG) | ±1 kb alrededor de TSS de genes activos | Transcripción intensa, DSB locales, R-loops, mosaico temprano | Variantes germinales/mosaicadas reguladoras, impacto potencial en cáncer y neurodesarrollo DOI+2Genotipia+2 |
7. Qué queda por resolver
Es importante remarcar los límites de la evidencia disponible:
- Beamion LUNG-1 es un ensayo fase I/II, sin brazo control, por lo que la comparación con quimioterapia o ADCs se basa en series históricas.
- Los datos de supervivencia global aún son inmaduros, y la duración del seguimiento es limitada.
- La indicación actual se restringe a pacientes previamente tratados; los resultados en primera línea, aunque muy prometedores, están pendientes de confirmación y evaluación regulatoria.
- Existen otras terapias orales dirigidas a HER2 últimamente aprobadas (p. ej., Hyrnuo de Bayer) que configuran un entorno competitivo dinámico, lo que probablemente llevará a cambios en la secuencia terapéutica en los próximos años.
8. Mensajes clave para la práctica clínica y la investigación
Para cerrar, algunos mensajes prácticos que pueden ser útiles en su día a día:
- Las primeras bases transcritas de los genes son, de forma sistemática, regiones de alta tasa mutacional, con un exceso aproximado del 35 % respecto al resto del genoma, impulsado en gran parte por procesos ligados a la transcripción y al desarrollo temprano.
- Las mutaciones en mosaico temprano juegan un papel mayor del que se pensaba en la configuración de la variación germinal heredable, y están especialmente enriquecidas en estos TSS.
- En genética clínica, las variantes cercanas al TSS deben interpretarse integrando:
- El hecho de que son regiones hipermutables.
- Su importancia reguladora potencial.
- Posible contribución de mosaicismo parental.
- Los modelos estadísticos de “mutación esperada” que utilizamos para priorizar genes y regiones deberían recalibrarse para incorporar este nuevo foco mutacional y evitar conclusiones erróneas sobre sobrecarga o déficit de mutaciones en ciertos genes.
- De cara al futuro, es previsible que estos hallazgos se integren en:
- Nuevas versiones de paneles de anotación reguladora.
- Algoritmos de priorización de variantes no codificantes.
- Y en el diseño de estudios familiares que quieran capturar mejor el mosaicismo.
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Referencias
- Cortés Guzmán, M., Castellano, D., Serrano Colomé, C., et al. (2025). Transcription start sites experience a high influx of heritable variants fueled by early development. Nature Communications, 16, 66201. https://doi.org/10.1038/s41467-025-66201-0
- Centro de Regulación Genómica (CRG). (2025, 2 de diciembre). Descubren un nuevo foco de mutaciones en el genoma humano. Genotipia – Genética Médica News. Genotipia
- Seplyarskiy, V. B., & Sunyaev, S. (2021). The origin of human mutation in light of genomic data. Nature Reviews Genetics, 22, 1–17. Nature
- Shendure, J., & Akey, J. M. (2015). The origins, determinants, and consequences of human mutations. Science, 349(6255), 1478–1483. Science
- Jónsson, H., et al. (2017). Extremely rare variants reveal patterns of germline mutation rate heterogeneity in humans. Nature Communications, 8, 15927. Nature
- Acuña-Hidalgo, R., Veltman, J. A., & Hoischen, A. (2016). De novo mutations in the context of development and aging of the human germline. Trends in Genetics, 32(10), 624–636. Cell
- PacBio & collaborators. (2025). Human de novo mutation rates from a four-generation pedigree reference. Nature Genetics (resumen divulgativo). PacBio / Nature
- Degner, J. F., et al. (2023). Hotspots of human mutation. Trends in Genetics, 39(2), 99–113. ScienceDirect
- Roberts, S. A., & Gordenin, D. A. (2023). Clock-like accumulation of germline and somatic mutations: mechanisms and implications. PLOS Biology, 21(4), e3002678. PLOS
- Frontiers in Endocrinology. (2023). Research progress on the role and mechanism of DNA damage repair in germline development. Frontiers in Endocrinology, 14, 1234280. Frontiers
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