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ACTUALIDAD

Elacestrant y mutación ESR1 en cáncer de mama avanzado

El cáncer de mama RE+/HER2− representa ~70% de los casos y, tras líneas previas de
terapia endocrina (habitualmente con CDK4/6i), muchas pacientes progresan por
mecanismos de resistencia, entre ellos las mutaciones adquiridas en ESR1. El ensayo
fase III EMERALD demostró que elacestrant, primer SERD oral aprobado, prolonga la
supervivencia libre de progresión (PFS) frente a monoterapia endocrina estándar, con
beneficio mayor en tumores ESR1-mutados (mediana 3,8 vs 1,9 meses; HR 0,55). La EMA
(2023) y la FDA (2023) aprobaron el fármaco para RE+/HER2− avanzado con mutación
ESR1 tras al menos una línea de endocrinoterapia. En CIDEGEN ponemos a su
disposición el servicio diagnóstico de la mutación ESR1 mediante NGS en plasma (cfDNA)
o tejido (FFPE), para apoyar decisiones terapéuticas de precisión.

Contexto epidemiológico

En España se diagnostican ~35.000 nuevos casos de cáncer de mama cada año, con
~6.600 muertes anuales. El subtipo luminal (RE+/HER2−) es el más frecuente (~70%). En
enfermedad avanzada o metastásica, el objetivo es control sintomático, prolongar supervivencia y preservar calidad de vida, priorizando la endocrinoterapia siempre que
sea posible.

Fisiopatología y clasificación

Las mutaciones de ESR1 (dominio de unión al ligando) activan de forma constitutiva el
receptor estrogénico, confiriendo resistencia sobre todo a inhibidores de aromatasa.
Suelen emerger durante el curso de la enfermedad bajo presión terapéutica y pueden
detectarse en 20–40% de pacientes tras IA. Su identificación es biomarcador pronóstico y predictivo, con impacto terapéutico.

Vía diagnóstica: ¿cuándo solicitar ESR1?

Indicaciones prácticas (algoritmo textual):

  1. Paciente con RE+/HER2− avanzado/metastásico que progresa tras endocrinoterapia (incluido CDK4/6i).
  2. Antes de pasar a nueva línea: solicitar ESR1 preferentemente en plasma (biopsia líquida) para captura clonal actual; considerar tejido FFPE si no hay cfDNA interpretable.
  3. ESR1+ → valorar elacestrant en monoterapia si el estado clínico permite otra línea endocrina;

ESR1− → seguir algoritmo habitual (otras endocrinoterapias/combinaciones o quimioterapia según guías y biomarcadores concomitantes).

  1. Repetir ESR1 en progresiones subsecuentes si el manejo seguirá siendo endocrino-dirigido.

Evidencia clínica y aprobaciones

  • EMERALD (fase III, n=478): elacestrant vs endocrinoterapia a elección (fulvestrant o IA). PFS superior con elacestrant en ITT (HR 0,70) y en ESR1-mut (3,8 vs 1,9 meses; HR 0,55). Beneficio particularmente marcado si la duración previa de CDK4/6i fue >12 meses. Perfil de seguridad manejable, con náusea/vómito como EA GI más comunes y necesidad de monitorizar lípidos.
  • Aprobaciones: FDA (enero 2023) y EMA/CE (septiembre 2023) para RE+/HER2− avanzado/metastásico con mutación ESR1 tras ≥1 línea endocrina, incluyendo CDK4/6i.
  • ESMO-MCBS: puntuación 3 por impacto en PFS en escenario no curativo.

Estudio CIDEGEN

Detección de mutación ESR1 (NGS)

  • Indicación clínica: cáncer de mama RE+/HER2− avanzado o metastásico que progresa tras endocrinoterapia (incluido CDK4/6i), para orientar uso de elacestrant u otras estrategias.
  • Tipo de muestra:
    • Biopsia líquida (preferente): sangre periférica en tubos Streck; procesamiento para cfDNA.
    • Tejido: bloque FFPE o láminas seriadas del tumor/metástasis.
  • Metodología/tecnología: NGS validado para detección de mutaciones puntuales en ESR1.
  • Biomarcadores: variantes hotspot más prevalentes (p. ej., Y537S/N/C, D538G), entre otras del LBD.
  • Cobertura/limitaciones: orientado a SNVs/indels en ESR1; no evalúa fusiones ni CNVs; rendimiento en plasma dependiente de carga tumoral (posible falso negativo con VAF muy baja).
  • Requisitos de envío: tubos Streck a temperatura ambiente; FFPE a temperatura ambiente bien protegido.

Interpretación clínica y toma de decisiones

  • ESR1 positivo: priorizar elacestrant en monoterapia si se mantiene opción endocrina, dadas las ganancias de PFS demostradas frente a fulvestrant/IA tras CDK4/6i; el beneficio es mayor en tumores con clara dependencia hormonal (respuesta prolongada previa a CDK4/6i).
  • ESR1 negativo: considerar otras endocrinoterapias, combinaciones dirigidas por otros biomarcadores (p. ej., PIK3CA) o quimioterapia según guías. La OS no mostró diferencia estadísticamente significativa en el análisis final de EMERALD; por ello, la decisión debe individualizarse valorando toxicidad, comorbilidades y preferencias de la paciente.

 

Contacte a nuestro equipo de asesores para coordinar la toma/envío de muestra y resolver dudas clínicas sobre ESR1 y la indicación de elacestrant en su paciente. 

Descargo: Contenido informativo para profesionales de la salud; no sustituye la
evaluación clínica.

Referencias

1. European Medicines Agency. Orserdu (elacestrant) – EPAR. (Consulta: agosto
2025). European Medicines Agency (EMA)

2. FDA. Elacestrant approved for ER-positive, HER2-negative, ESR1-mutated
advanced or metastatic breast cancer (27 ene 2023). U.S. Food and Drug Administration

3. Bidard FC, et al. Elacestrant vs standard endocrine therapy (EMERALD). J Clin
Oncol. 2022;40(28):3246-3256. doi:10.1200/JCO.22.00338. PubMedAscoPublications

4. Brett JO, et al. ESR1 mutation as an emerging clinical biomarker. Breast Cancer
Res. 2021;23:85. BioMed Central

5. ESMO MCBS. Scorecard – elacestrant (actualización 2023). ESMO

6. Informe técnico de evaluación independiente: Elacestrant para cáncer de mama
RE+/HER2− con mutación ESR1 (mar 2024)

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