Sobre la base de factores biológicos y una mejor comprensión de la evolución molecular de las células de la cresta neural que dan origen al neuroblastoma, los tumores neuroblásticos se clasifican en los tres tipos biológicos siguientes:
- Tipo 1:se caracteriza por ganancias y pérdidas de cromosomas completos. Expresa el receptor de neurotrofina TrkA, es hiperdiploide y tiende a revertirse de forma espontánea.
- Tipo 2A: se caracteriza por las alteraciones en el número de copias en fragmentos cromosómicos. El tipo 2A expresa el receptor de neurotrofina TrkB y su ligando, gana una copia adicional del cromosoma 17q y pierde 14q o 11q y es genéticamente inestable.
- Tipo 2B:por lo general, tiene el gen MYCN amplificado y una ganancia del cromosoma 17q, pérdida del cromosoma 1p, y expresión del receptor de neurotrofina TrkB y su ligando.
Estos cambios genéticos específicos se pueden combinar con factores clínicos tradicionales, como la edad del paciente y el estadio del tumor, para refinar las clases de riesgo de neuroblastoma.
Los niños cuyos tumores pierden una copia de la región cromosómica 11q cuentan con una mayor edad en el momento del diagnóstico y sus tumores presentan una inestabilidad cromosómica mayor que aquellos que muestran una amplificación a nivel del gen MYCN.
Características moleculares
Aproximadamente 6 a 10% de los neuroblastomas esporádicos portan mutaciones somáticas activantes de ALK y de 3 a 4% adicionales presentan amplificación de este gen. Las mutaciones resultan en una fosforilación constitutiva del gen ALK, que conduce a la desregulación de la señalización celular y a una proliferación descontrolada de los neuroblastos mutantes del ALK. Por lo tanto, la inhibición de la kinasa ALK es un objetivo potencial para el tratamiento del neuroblastoma, sobre todo en niños cuyos tumores albergan una mutación del ALK o bien una amplificación del gen ALK.
Aunque la mayoría de los neuroblastomas al principio son sensibles a la quimioterapia, muchos presentan recidiva local o en sitios de metástasis. Los análisis genéticos modernos, entre estos, la secuenciación hologenómica exhaustiva de los neuroblastomas primarios y recidivantes del mismo paciente, indican múltiples mutaciones nuevas y una evolución clonal compleja de subclones prexistentes insignificantes. Las mutaciones nuevas más comunes se encontraron en la vía RAS-MAPK.
Factores pronósticos
Subtipo biológico: estos tipos no se utilizan para determinar el tratamiento en este momento; sin embargo, el tipo 1 tiene un pronóstico muy favorable, mientras que los tipos 2 y 3 tienen pronósticos adversos.
Amplificación de MYCN: la amplificación de MYCN (definida como mayor de 10 copias por genoma diploide) se identifica en 16 a 25% de los tumores. En pacientes en estadio 2, 3, 4 y 4S, la amplificación del gen MYCN anticipa sobremanera un pronóstico más precario, tanto en el período hacia la evolución tumoral como en la supervivencia global en casi todos los análisis multivariantes de regresión de factores pronósticos. La amplificación del gen MYCN se relaciona con la pérdida del cromosoma 1p, ganancia en el brazo largo del cromosoma 17 (17q) y predice de modo independiente un pronóstico adverso. Sin embargo, el grado de la expresión del gen MYCN en el tumor no tiene valor pronóstico.
Cambios en segmentos cromosómicos: estos cambios pronostican recaídas en lactantes con neuroblastoma localizado no resecable o metastásico sin amplificación del gen MYCN. Además, grandes cambios cromosómicos entre todos los pacientes con neuroblastoma, se correlaciona con una edad avanzada al momento del diagnóstico, estadio avanzado de la enfermedad, mayor riesgo de recaída y desenlace aún más precario, independientemente de la presencia de amplificación de MYCN
Cambios en un cromosoma completo: los cambios en el número de copias de cromosomas completos no se asocian con caracteríscas pronósticas de la enfermedad.
Mutaciones de ALK: ALK es un tirosina-kinasa receptora de la superficie celular que se expresa en concentraciones importantes únicamente en el encéfalo embrionario o neonatal. Las mutaciones de línea germinal en el gen ALK es la causa principal del neuroblastoma hereditario. También se ha puesto de manifiesto que las mutaciones de activación del gen ALK adquiridas en forma somática actúan como mutaciones onco-iniciadoras en el neuroblastoma. Se observan mutaciones de ALK en 8% de los pacientes de neuroblastoma que se asocian con una supervivencia significativamente más precaria cuando se trata de un neuroblastoma de riesgo intermedio y alto. En los pacientes mayores de 10 años se observa la frecuencia más alta (11%) de mutaciones en ALK. En los grupos de neuroblastoma de riesgo alto, bajo e intermedio, la frecuencia de las anomalías en ALK es de 14%, 8% y 6%, respectivamente. Se están evaluando inhibidores micromoleculares de la kinasa ALK, como el crizotinib, en pacientes con neuroblastoma recidivante y resistente al tratamiento.
Regresión espontánea del neuroblastoma
El fenómeno de una regresión espontánea se ha descrito bien en lactantes con neuroblastoma; en particular; en lactantes con el patrón 4S de diseminación metastásica.
Por lo general, la regresión espontánea se presenta solamente en tumores con las siguientes características:
- Número de cromosomas casi triploide.
- Sin amplificación de MYCN.
- Sin pérdida del cromosoma 1p.
