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Enfortumab vedotina y NECTIN4 en cáncer urotelial
Las mutaciones en ESR1 son un mecanismo clave de resistencia a inhibidores de aromatasa en cáncer de mama HR+/HER2– metastásico. Las guías de ASCO recomiendan testear de forma rutinaria ESR1 al recurrir o progresar durante tratamiento endocrino, preferentemente mediante biopsia líquida (ctDNA) por su mayor sensibilidad frente a tejido archivado. La positividad de ESR1 habilita terapias dirigidas como elacestrant (SERD oral aprobado), y los datos recientes con camizestrant refuerzan el valor de una estrategia guiada por ctDNA. En este artículo sintetizamos cuándo indicar, cómo solicitar y cómo interpretar el test de ESR1, con la ficha técnica del estudio vinculado en CIDEGEN.
Descargo
Contenido informativo para profesionales de la salud; no sustituye la evaluación clínica ni las fichas técnicas oficiales de los medicamentos.
1. Cáncer urotelial avanzado y necesidad de biomarcadores
El cáncer urotelial de vejiga y de las vías urinarias superiores sigue siendo una neoplasia con elevada mortalidad en estadios localmente avanzados o metastásicos, a pesar de los avances en quimioterapia basada en platino e inmunoterapia. Las tasas de respuesta duradera son limitadas y muchos pacientes reciben varias líneas de tratamiento.
En este contexto, los anticuerpos conjugados dirigidos a dianas expresadas en la superficie tumoral han abierto una nueva vía terapéutica. Enfortumab vedotina (Padcev) es uno de los fármacos más representativos de esta estrategia, al dirigirse específicamente frente a nectina-4 (NECTIN4), una proteína de adhesión expresada en la mayoría de carcinomas uroteliales.
European Medicines Agency (EMA)+1
2. ¿Qué es enfortumab vedotina?
Enfortumab vedotina es un anticuerpo-fármaco conjugado (ADC) que combina:
- Un anticuerpo monoclonal IgG1 totalmente humanizado dirigido contra nectina-4.
- La carga citotóxica monometil auristatina E (MMAE), un potente inhibidor de microtúbulos, unida mediante un enlace escindible.
Tras unirse a nectina-4 en la membrana de la célula tumoral, el complejo es internalizado y la MMAE se libera en los lisosomas, provocando detención del ciclo celular y apoptosis.
Indicaciones actuales
Según la Agencia Europea del Medicamento (EMA), enfortumab vedotina está indicado en:
- Combinación con pembrolizumab: primera línea en adultos con cáncer urotelial irresecable o metastásico candidatos a quimioterapia con platino.
- Monoterapia: adultos con cáncer urotelial localmente avanzado o metastásico tratados previamente con quimioterapia basada en platino y con un inhibidor de PD-1/PD-L1.
Es importante destacar que la indicación regulatoria no exige, hoy por hoy, la determinación de NECTIN4, y que cualquier decisión terapéutica debe seguir las guías clínicas y la ficha técnica oficial.
3. NECTIN4: biología y relevancia oncológica
NECTIN4 pertenece a la familia de moléculas de adhesión tipo nectina, implicadas en la formación de uniones celulares. Durante el desarrollo embrionario se expresa a niveles elevados, mientras que en tejidos adultos sanos su expresión es baja.
En tumores sólidos, NECTIN4 puede estar:
- Sobreexpresada a nivel proteico, detectable por inmunohistoquímica (IHQ).
- Amplificada a nivel genómico, mediante aumento del número de copias del gen.
En el carcinoma urotelial, la expresión de nectina-4 se ha descrito en más del 80 % de los tumores de vejiga y de tracto urinario superior.
SpringerLink.
Además, alteraciones en la región cromosómica donde se localiza NECTIN4 se observan en aproximadamente un 15–20 % de los casos de carcinoma urotelial avanzado.
CIDEGEN.
NECTIN4 también se explora como biomarcador y diana terapéutica en otros tumores sólidos, como mama, pulmón y algunos subgrupos de tumores gastrointestinales.
American Society of Clinical Oncology.
4. Amplificación de NECTIN4 como biomarcador predictivo de enfortumab vedotina
Los estudios iniciales con enfortumab vedotina se diseñaron en un contexto “all-comers” (sin selección por biomarcadores), dado que la mayoría de tumores uroteliales expresan nectina-4 por IHQ. Sin embargo, trabajos recientes han analizado específicamente el papel de la amplificación genómica de NECTIN4:
- Un análisis multicéntrico liderado por Klümper y cols. mostró que los pacientes con carcinoma urotelial metastásico y amplificación de NECTIN4 presentaban una respuesta objetiva cercana al 95–96 % a enfortumab vedotina, frente a aproximadamente un tercio de respuestas en pacientes sin amplificación.
- En el mismo trabajo, la supervivencia libre de progresión y global fue claramente superior en el grupo con NECTIN4 amplificado, con una reducción del riesgo de muerte en torno al 90 %. American Society of Clinical Oncology
Estos datos sitúan a la amplificación de NECTIN4 como biomarcador genómico emergente de sensibilidad a enfortumab vedotina. No obstante:
- La evidencia disponible procede de series retrospectivas y cohortes seleccionadas.
- La determinación de NECTIN4 no se considera aún un “companion diagnostic” obligatorio desde el punto de vista regulatorio. European Medicines Agency (EMA)
Por ello, la interpretación del resultado debe realizarse en el contexto de las guías clínicas, de la disponibilidad de alternativas terapéuticas (ADC dirigidos a otras dianas, inhibidores de FGFR, etc.) y de la discusión en comité multidisciplinar.
5. Cómo estudiar NECTIN4 en la práctica clínica
En la práctica, el estado de NECTIN4 puede evaluarse mediante:
-
Inmunohistoquímica (IHQ)
- Valora la expresión de la proteína en membrana o citoplasma.
- Es sencilla y relativamente accesible, pero puede mostrar heterogeneidad espacial y cambios entre tumor primario y metástasis.
-
Hibridación fluorescente in situ (FISH)
- Permite detectar amplificación del gen NECTIN4 mediante sondas específicas.
- La amplificación genómica tiende a ser una alteración más estable en el tiempo, presente tanto en tumor primario como en lesiones metastásicas.
La combinación de ambas técnicas (IHQ + FISH) puede ofrecer una caracterización más completa del biomarcador, aunque en la práctica clínica es esperable que se prioricen aquellas con mayor impacto en la toma de decisiones en función de recursos y circuitos locales.
6. Nueva capacidad en CIDEGEN: FISH de amplificación de NECTIN4
Con el objetivo de acercar esta herramienta a la práctica asistencial, CIDEGEN ha incorporado la sonda ZytoLight® SPEC NECTIN4/1p12 Dual Color (ZytoVision), una de las primeras sondas FISH con marcado CE/IVD específicas para la detección de amplificaciones de NECTIN4.
6.1 Principio del ensayo
- La sonda dual color se dirige al gen NECTIN4 y a una región de control en 1p12.
- El estudio se realiza en muestras de tejido tumoral fijado en formol e incluido en parafina (FFPE), mediante FISH en tejido.
- En núcleos con patrón normal se observan señales de NECTIN4 y del control en número similar por núcleo; la presencia de grupos o incremento marcado de señales de NECTIN4 frente al control es indicativa de amplificación.
Este enfoque permite una evaluación cualitativa de la amplificación y puede integrarse en el informe anatomopatológico como biomarcador adicional en pacientes seleccionados.
6.2 Indicaciones clínicas sugeridas
En la práctica, el test FISH de NECTIN4 puede considerarse en:
- Pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico, candidatos a tratamiento con enfortumab vedotina en monoterapia o en combinación.
- Casos donde se desea refinar la expectativa de beneficio frente a ADC dirigidos a distintas dianas (NECTIN4, TROP2, HER2, etc.).
- Estudios traslacionales o inclusión en protocolos de investigación que incorporen NECTIN4 como biomarcador.
La solicitud debe individualizarse y siempre interpretarse en conjunto con la historia clínica, el resto de biomarcadores y las opciones terapéuticas disponibles.
7. Algoritmo práctico orientativo
Un esquema posible de integración del biomarcador podría ser:
- Paciente con cáncer urotelial localmente avanzado o metastásico y progresión tras tratamiento estándar (o candidato a primera línea con EV + pembrolizumab según guías).
- Revisión del material histológico disponible (tumor primario o metástasis) y viabilidad para estudios moleculares.
-
Determinación de NECTIN4 mediante IHQ ± FISH:
- Si existe amplificación de NECTIN4 por FISH, se considera que el paciente pertenece a un subgrupo con alta probabilidad de respuesta prolongada a enfortumab vedotina según datos publicados, siempre dentro de la indicación aprobada. American Society of Clinical Oncology
- Si no hay amplificación, el fármaco sigue siendo una opción válida conforme a la ficha técnica, y la decisión de uso se basará en el conjunto de factores clínicos y preferencias de la paciente.
- Discusión del caso en comité multidisciplinar para priorizar líneas de tratamiento (EV, ADC alternativos, FGFRi, estudios clínicos, etc.).
8. Conclusiones
- Enfortumab vedotina es hoy una de las piezas centrales en el tratamiento del
cáncer urotelial avanzado, con indicaciones bien definidas en Europa.
European Medicines Agency (EMA) - La amplificación de NECTIN4 emerge como un biomarcador genómico asociado a
tasas muy elevadas de respuesta y supervivencia bajo enfortumab vedotina,
aunque todavía no se ha incorporado como requisito regulatorio ni como estándar universal
de selección de pacientes.
American Society of Clinical Oncology - El desarrollo de sondas FISH específicas permite estudiar esta alteración en tejido FFPE con una metodología robusta y reproducible.
- Con la incorporación del test FISH NECTIN4, CIDEGEN pone a disposición de los equipos de oncología y anatomía patológica una herramienta adicional para profundizar en la caracterización de tumores uroteliales y apoyar la toma de decisiones terapéuticas en escenarios complejos.
Contacte a nuestro equipo de asesores para ampliar información sobre el test FISH
NECTIN4, revisar casos concretos o coordinar la logística de envío de muestras desde
su centro
Referencias
- European Medicines Agency. (2024). Padcev (enfortumab vedotina). Summary of product characteristics.
European Medicines Agency (EMA) - Klümper, N., et al. (2024). NECTIN4 amplification predicts enfortumab vedotin response in metastatic urothelial cancer.
Journal of Clinical Oncology.
American Society of Clinical Oncology - Riester, M., et al. (2014). Integrative analysis of 1q23.3 copy-number gain in metastatic urothelial carcinoma.
Clinical Cancer Research, 20(7), 1873–1883.
CIDEGEN - Nectin-4 expression in upper and lower tract urothelial carcinoma.
Virchows Archiv (2025).
SpringerLink - ZytoVision GmbH. (2024). ZytoLight® SPEC NECTIN4/1p12 Dual Color Probe – Instructions for use.
zytovision.com - Zytomed Systems / Abacus dx. (2024–2025). Información técnica sobre la sonda ZytoLight® SPEC NECTIN4/1p12 Dual Color (CE/IVD).
Zytomed Systems
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