Mutaciones en genes reparadores MMR (MLH1)
El gen MLH1 (mutL Homology 1; Colon Cancer, nonpolyposic type 2), localizado en el brazo corto del cromosoma 3, región 21.3 (3p21.3), codifica una proteína que juega un papel esencial en la reparación del ADN. Para ejercer su acción, la proteína MLH1 forma un complejo con la proteína codificada por el gen PMS2 (proteína PMS2), y el complejo activo de ambas, coordina las actividades de otras proteínas que reparan los errores cometidos durante la replicación del ADN, para lo cual, se retira la parte del ADN con los errores, y se reemplaza por una secuencia normal sin alteraciones. Se han descrito cientos de mutaciones en este gen y aproximadamente el 50% de todos los casos de síndrome de Lynch están asociados con mutaciones del gen MLH1. Las personas con mutaciones de este gen tienen también mayor probabilidad de desarrollar otros tipos de cánceres, incluyendo cáncer de endometrio, ovario, estómago, intestino delgado, hígado, vesícula biliar, tracto urinario superior, y cerebro. Las mutaciones del gen MLH1, pueden causar una variante del síndrome de Lynch, denominada síndrome de Turcot, en el que aparece, además del cáncer colorrectal, un glioblastoma cerebral. Cuando existen mutaciones homocigóticas, presentes en ambos cromosomas, además del cáncer colorrectal, puede desarrollarse leucemias o linfomas, y otras afecciones no cancerosas como la neurofibromatosis, y en estos pacientes el cáncer colorrectal aparece precozmente, en la infancia (síndrome CoLoN: Colon cancer, Leukemia o Lymphoma, and Neurofibromatosis).
