Los anticuerpos anti-EGFR se utilizan para el tratamiento del cáncer colorrectal (CCR) metastásico con RAS nativo. Anteriormente, se mostró que el número de copias del gen de EGFR predice la respuesta al tratamiento anti-EGFR en CRC metastásico con KRAS (exon 2) nativo. El objetivo de este estudio fue analizar el papel predictivo del número de copias del gen EGFR en pacientes con cáncer CCR sin mutaciones en los genes RAS/BRAF/PIK3CA. Para ello, se analizaron 102 pacientes sin mutaciones en el exón 2 del gen KRAS en pacientes tratados con anti-EGFR + / – terapia citotóxica. Se llevó a cabo, secuenciación masiva para el análisis mutacional de los genes KRAS, NRAS, BRAF y PIK3CA. El número de copias de EGFR se analizó por hibridación in situ. El incremento del número de copias de EGFR (≥ 4,0) predecía una mejor respuesta y una supervivencia libre de progresión prolongada en pacientes sin mutaciones en los genes RAS/BRAF/PIK3CA tratados con anti-EGFR (Log-Rank Test, p = 0,0004). Por el contrario, la supervivencia entre los pacientes sin mutaciones en RAS/BRAF/PIK3CA, y con un número de copias de EGFR <4 no se encontró diferencias significativas en relación al pronóstico de la enfermedad. Nuestro estudio indica que en número de copias de EGFR predice la respuesta al tratamiento anti-EGFR en pacientes CCR metastásico. Los tumores con <4 copias del EGFR parecen ser tan refractarios al tratamiento anti-EGFR como tumores con mutación en cualquiera de los genes de la vía RAS/RAF/PIK3CA.