NRF2, A TRAVÉS DE ACTIVACIÓN DE RPS6, ESTÁ RELACIONADO CON RESISTENCIA A FÁRMACOS ANTI-HER2 EN CÁNCER GÁSTRICO CON HER2 AMPLIFICADO.

Share

Share on facebook
Share on linkedin
Share on twitter
Share on email

A pesar de las ventajas clínicas de la combinación de terapias basadas en platino y trastuzumab en tumores con HER2 amplificado, aún continúan desarrollándose resistencias a dichos tratamientos y por ello, necesitamos conocer los mecanismos moleculares relacionados con resistencia primaria o adquirida.

En el presente estudio se generaron clones de líneas celulares HER2-amplificado resistentes a lapatinib y trastuzumab en los cuales se estudiaron cambios moleculares en la expresión de diferentes genes y proteínas. Los estudios funcionales in vitro fueron validados in vivo. Se observó que activación de RPS6 y NRF2 estaban relacionados con resistencia al tratamiento a fármacos anti-HER2. El uso de inhibidores de la ruta PI3K/TORC1/TORC2 llevó a inhibir RPS6 y expresión de NRF2, lo cual llevó a una reducción del crecimiento tumoral.  En este sentido, en un grupo de pacientes HER2-amplificado tratados con trastuzumab y niveles basales de NRF2 elevados se asociaron a peor supervivencia libre de progresión.

En este trabajo se puede concluir que NRF2 a través de la ruta PI3K/TORC1/TORC2 podría ser un efector potencial de resistencia a fármacos anti-HER2. Inhibición de RPS6 disminuye la expresión de NRF2 y restablece la sensibilidad a terapias anti-HER2 en pacientes con cáncer gástrico HER2-amplificado.

http://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2018/11/30/1078-0432.CCR-18-2421